Ricerca commissionata

L’Istituto Italiano Ricerca e Sviluppo, lavorando in sinergia col Professor Silvio Massimo Lavagna e con l’Università La Sapienza di Roma, si è dedicato alla definizione, alla progettazione e allo sviluppo della tecnologia industriale prototipale denominata “Pharma_Suite”.
Il termine Pharma_Suite è stato originariamente coniato in un contesto accademico, precisamente nel Dipartimento CTF (Chimica e Tecnologia del Farmaco) dell'Università La Sapienza di Roma, nel contesto del Corso di "Impianti per l’Industria Farmaceutica". È stato introdotto per descrivere la rapida avanzata tecnologica che ha caratterizzato un nuovo sistema di progettazione integrata di impianti industriali farmaceutici, utilizzati sia per la ricerca e sviluppo dei lotti clinici, sia per la produzione farmaceutica e/o biotecnologica.

La tecnologia Pharma_Suite va considerata come un unico ed integrato “Package tecnologico” modulare (dove con package modulare deve intendersi un impianto complesso costituito da un insieme di macchinari ed equipment parzialmente pre-assemblati e ingegnerizzati, il cui montaggio/assemblaggio per la sua configurazione finale sarà eseguita in situ) destinato alla produzione di farmaci e/o di biofarmaci.
La configurazione ingegneristica e costruttiva di una P_S, è studiata e progettata affinché essa sia integrata ed interconnessa con i macchinari, la strumentazione e le attrezzature idonee al tipo di medicinale, farmaco e/o biofarmaco, che vi dovrà essere prodotto.
Gli scopi d'uso delle P_S possono essere orientati esclusivamente alla ricerca e sviluppo o, al contrario, ad applicazioni industriali. Durante le fasi di progettazione si valutano i cicli di processo up e down stream, cioè l'insieme delle operazioni che portano alla produzione di un farmaco al fine di stabilire se la “batch size” (dimensione del Lotto) potrà avere le dimensioni di un lotto pilota, di un lotto clinico o di un lotto industriale. Il lotto pilota, o unità pilota, è un lotto pre-industriale su scala ridotta che ha le caratteristiche del prodotto finito e deve essere rappresentativo del lotto industriale. Questa costituisce una prassi obbligatoria in molti settori industriali, tra cui quello del farmaco.
Le Pharma_Suites sono spesso affiancate da laboratori specializzati, con i quali possono comunicare grazie ad un sistema L.I.M.S. (Laboratory Information Management System) il quale è preposto alla gestione dei controlli analitici o in-process nella fase R&S per la sperimentazione non GMPs. Il Sistema L.I.M.S. può gestire anche i controlli in GMPs nel caso in cui lotti di convalida, lotti clinici o lotti industriali possano dover essere destinati al mercato del farmaco e/o del biofarmaco.
Le Pharma_Suites, per poter essere realizzate e risultare conformi alle normative vigenti e alle linee guida europee e statunitensi (GMPs, Annex 1 CFR 21 Part.11, GAMP ecc.), vanno di volta in volta progettate specificatamente, dal “Conceptual Design” fino ad alla progettazione più avanzata (definita come “Basic Design”).
Sulla base dei documenti ingegneristici prodotti nel corso di queste fasi sarà possibile passare allo stadio costruttivo, assemblando in situ l’insieme delle parti che costituiscono la P_S finale. Le P_S si adattano alle dimensioni e alla disposizione degli ambienti in cui sono inserite grazie alla realizzazione di una impalcatura composta da pareti farmaceutiche.
Le strutture di produzione devono assicurare il mantenimento dei parametri termo-idrometrici e dei valori di pressione differenziale, nonché rispettare il Recovery Time Objective (RTO). Inoltre, devono essere progettate con un layout che favorisca un flusso efficiente del personale e dei materiali, in conformità alle linee guida GMP sia europee che statunitensi.

Durante la progettazione, è fondamentale garantire condizioni di controllo per prevenire la contaminazione incrociata durante la manipolazione di principi attivi e dei loro derivati.
Per i medicinali sterili e apirogeni, è necessario conformarsi all'ANNEX1 delle GMPs (“Good Manufacturing Practice”: nell’industria farmaceutica sono le norme di buona fabbricazione), monitorando e controllando tutti i parametri critici tramite PLC dedicati con una configurazione "Super SCADA". Le aree ad atmosfera controllata, sia quelle di produzione pulita che quelle adiacenti per il transito di personale, materiali, attrezzature e strumenti, devono essere progettate seguendo rigorose regole di conformità.

I sistemi SCADA (“Supervisory Control and Data Acquisition”) sono sistemi di controllo industriale, con elaborazione in tempo reale e intelligenza distribuita. Essi elaborano i dati e aiutano a controllare e monitorare le operazioni di un impianto industriale. Le esigenze dell'industria farmaceutica si stanno modificando al passo con i progressi delle tecnologie informatiche e computazionali e con la disponibilità di sensori a basso costo, di locali abilitati alla connessione wi-fi, di software open source e di hardware in grado di gestire enormi volumi di dati. I nuovi movimenti di digitalizzazione come l'Industria 4.0 richiedono capacità potenziate dei sistemi di supervisione, controllo e acquisizione dati (SCADA). Le caratteristiche principali dei sistemi SCADA, come la visualizzazione degli schemi, gli allarmi, la registrazione dei dati, il controllo in tempo reale e l'archiviazione dei dati, continueranno ad essere adottate anche nell’industria farmaceutica e ad evolversi portando a configurazioni nuove e significativamente più efficienti anche nel campo di sviluppo delle P_S.
Un "Sistema Super SCADA" è progettato integrando il sistema SCADA tradizionale con l'ERP di uno specifico settore industriale (es. farmaceutico) e altre applicazioni software di raccolta dati per utilizzare librerie di machine learning per l'analisi predittiva e applicazioni web open source per il monitoraggio e il controllo in tempo reale.
L’evoluzione tecnologica ed informatica in atto si avvarrà in un prossimo futuro dell’intelligenza Artificiale (AI), che interagirà con le P_S, permettendo un importante incremento dell’agilità del sistema nella produzione di farmaci e/o biofarmaci.
La Fabbrica Connessa, come descritto nella letteratura, si realizza mediante la creazione di un "Sistema Cyber-Fisico (CPS)", che sfrutta sensori adeguati installati sui macchinari (ad esempio, sistemi PAT-NIR), sulla strumentazione e nelle P_S. Questi sensori consentono un'interazione continua e la loro connessione biunivoca, fornendo alle aziende e agli utenti un vasto insieme di Big Data e conseguenti Analisi Predittive. Questi dati possono supportare il processo decisionale sia nelle fasi di Ricerca e Sviluppo e di scalabilità, sia durante la produzione, comportando un'ottimizzazione dei costi, un costante miglioramento della qualità e un aumento della sicurezza.

Le "Pharma_Suites", una volta completate e approvate le fasi di Conceptual Design e di Basic Design, sono poi realizzate in forma di Moduli (“Package”) specifici per ogni tipologia di prototipo in scala 1:1 in accordo alle GMPs e al dettato normativo di Industria 4.0.

Il presente articolo è stato elaborato in collaborazione con il Prof. Ing. Silvio Massimo Lavagna, Professore di ruolo di Impianti dell’Industria Farmaceutica presso l’Università La Sapienza di Roma – Dipartimento CTF (Chimica e Tecnologia del Farmaco) e dal Team di Ricercatori e Tecnici dell’Istituto Italiano Ricerca e Sviluppo – Organismo di Ricerca e Trasferitore Tecnologico nazionale.